Кордарон и тиреоидная патология
Мифы и реальность
Т.В АДАШЕВА, д.м.н., профессор кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ им. А.И.Евдокимова,
О.Ю.ДЕМИЧЕВА, эндокринолог городской клинической больницы №11 ДЗ Москвы, врач высшей категории, член EASD.
«Нам часто приходится вести корабль нашей терапии
между мелями трусости и скалами безрассудства…
Но мы не выполним полностью своей обязанности перед больным,
если исполним одну часть заповеди Гиппократа «не вреди»
и забудем о второй — «помогай». (Б. Е. Вотчал, 1965).
К сожалению, очень часто в практической медицине формируются неправильные, некорректные представления об использовании тех или иных методов лечения, диагностики, побочных эффектах применяемых вмешательств. Зачастую мы сами — практические врачи, исследователи, эксперты способствуем формированию таких «мифов». В этой статье мы попытаемся развеять прочно укоренившиеся в клинической практике мифы о рисках использования Кордарона.
УКОРЕНИВШИЕСЯ МИФЫ
- 1. Нарушение функции щитовидной железы на фоне приема Кордарона развиваются чрезвычайно часто.
«Средством выбора у больных с умеренно выраженной ХСН (I-II ФК) и желудочковыми аритмиями является амиодарон, хотя следует помнить, что не менее чем у 40% больных он вызывает опасные побочные эффекты (чаще всего, особенно в России, нарушение функции щитовидной железы)» — Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2009.
- 2. Любая патология щитовидной железы является противопоказанием к назначению препарата
«Противопоказания к применению Кордарона – дисфункция ЩЖ (гипотиреоз, гипертиреоз)» — аннотация к препарату vidal.ru
- 3. Развитие любой патологии щитовидной железы на фоне приемы Кордарона требует немедленной отмены препарата
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Амиодарон (Кордарон) — йодированное жирорастворимое производное бензофурана. По химической структуре он схож с тироксином, но не имеет его свойств.
В состав Кордарона входит 37,5% йода, то есть в одной таблетке (200мг) содержится 75 мг йода. Суточная потребность организма в йоде составляет 150-200 мкг. Таким образом, в одной таблетке препарата содержится 500 суточных доз йода. Однако только 10% молекул ежедневно подвергаются дейодированию. В результате, из одной таблетки Кордарона высвобождается около 7,5 мг в сутки неорганического йода (50 суточных доз). Если пациент принимает высокую насыщающую дозу Кордарона (1200 мг в сутки), то за один приема он получает практически годовую норму йода (300 суточных доз). Именно высокое содержание йода в препарате и способность к кумуляции в органах и тканях предопределяет развитие большинства побочных эффектов.
Амиодарон имеет большой объем распределения в тканях (60 л/кг) и обладает уникальными липофильными свойствами. Благодаря этому, он в больших количествах накапливается в печени, легких, коже, жировой ткани, щитовидной железе и других органах. Концентрация амиодарона в миокарде в 10-50 раз выше, чем в плазме крови.
Основной путь элиминации амиодарона — печеночный, препарат практически не выводится почками, поэтому не требуется коррекция дозы при почечной недостаточности.
Характерной особенностью препарата и его метаболитов является длительный период полувыведения — от 31 до 160 дней. Для насыщения тканевых депо требуется суммарная доза от 10 до 15 грамм препарата и поэтому оценка антиаритмической эффективности может производиться только по достижению минимальной насыщающей дозы (10 граммов). Высоким депонированием в тканях объясняется сверхдлительное антиаритмическое действие Кордарона, позволяющее принимать препарат один раз в сутки, и сохранение антиаритмического эффекта в течение 10-150 дней после отмены.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ МНОГОГРАННОСТЬ
Фармакологическая уникальность Кордарона, который, как известно, относится к ААП III класса, состоит в том, что на самом деле он обладает электрофизиологическими свойствами препаратов всех четырех основных классов антиаритмиков:
- Инактивация калиевых каналов в мембране кардиомиоцитов – электрофизиологические свойства ААП III класса (d–соталол, дофетилид и ибутилид);
- Инактивация быстрых натриевых каналов в мембранах кардиомиоцитов — электрофизиологические свойства ААП I (хинидин, пропафенон и т.д.);
- Инактивация медленных кальциевых каналов в мембранах кардиомиоцитов — электрофизиологические свойства ААП IV классов (верапамил, дилтиазем):
- Антиадренергическая активность — ААП II класса (пропранолол, бисопролол и т.д.).
Таким образом, амиодарон (Кордарон), который принято считать ААП III класса, на самом деле обладает электрофизиологическими свойствами препаратов всех четырех основных классов ААП.
Кордарон также обладает целым рядом положительных эффектов, не связанных с его антиаритмическими свойствами (Рис. 1):
- Вазодилатация (коронарные и периферические сосуды), способность предупреждать спазм коронарных артерий;
- Уменьшение потребность миокарда в кислороде и накопление макроэргических фосфатов в кардиомиоцитах;
- Увеличение высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток;
- Безопасность при назначении больным с ХСН, так как обладает незначительным отрицательным инотропным действием.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
При длительной терапии Кордароном могут наблюдаться различные нежелательные эффекты. При использовании низких доз Кордарона (не более 200 мг/сут) для профилактики пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий общая частота побочных эффектов колеблется в широких пределах — от 17 до 52%. Аритмогенные эффекты, в частности желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de point), наблюдаются крайне редко (0,3%), причем значительно реже, чем при использовании ААП I группы.
Так по данным L. Harris, который обобщил результаты 88 клинических исследований эффективности и безопасности Кордарона у 7834 больных — наиболее частыми побочными эффектами при лечении были поражения кожи (6,8%), желудочно-кишечные расстройства (5,2%), брадикардия (1,1%), гипотиреоз (1,0%), легочные инфильтраты (0,9%) и гипертиреоз (0,7%). По данным P.Piccini тиреоидная токсичность встречалась в 3,9% случаев применения Кордарона. Результаты других исследований указывают на развитие патологии щитовидной железы до 18% случаев назначения Кордарона. Такой разброс статистических данных, вероятнее всего, объясняется использованием различных алгоритмов диагностики и мониторирования функции щитовидной железы и различными популяциями обследуемых пациентов.
КАК РАБОТАЕТ ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА?
Для понимания механизмов воздействия Кордарона на щитовидную железу, следует изначально вспомнить некоторые общие положения, касающиеся функции щитовидной железы. В щитовидной железе из неорганического йода и аминокислоты тирозина синтезируются тиреоидные гормоны: тетрайодтиронин (Т4) и трийодтиронин (Т3). В циркулирующую кровь выделяется преимущественно Т4 (98,5%) и небольшое количество Т3 (1,5%). Бóльшая часть гормонов связана с транспортными белками. Обратная связь с гипоталамусом и гипофизом зависит от свободных фракций тиреоидных гормонов (Т4 своб. и Т3 своб.).
Стимуляция щитовидной железы осуществляется тиреотропным гормоном гипофиза (ТТГ или TSH), по принципу эндокринологической обратной связи.
ВОЗМОЖНЫЕ РИСКИ ДЛЯ ТИРЕОИДНОЙ ФУНКЦИИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С КОРДАРОНОМ
У большинства пациентов, получающих Кордарон, сохраняется эутиреоз, но в 15-20 % случаев развивается Кордарон-ассоциированная дисфункция щитовидной железы (тиреотоксикоз или гипотиреоз). Кордарон-индуцированный тиреотоксикоз чаще встречается в зонах йододефицита (до 10 %). Кордарон-индуцированный гипотиреоз чаще встречается в йод-обеспеченных районах (до 13 %). (Amiodarone and the thyroid: 2012 update. Bogazzi F, Tomisti L, Bartalena L, Aghini-Lombardi F, Martino E.J Endocrinol Invest. 2012 Mar 19).
Воздействие Кордарона на щитовидную железу обусловлено, с одной стороны, непосредственными эффектами препарата, с другой стороны – действием высоких концентраций йода (йод-индуцированные эффекты).
Йод-индуцированные эффекты
— могут наблюдаться при приёме йода внутрь (пища, полоскания); введении йодконтрастных диагностических препаратов; лечении йодсодержащими препаратами (амиодарон)
Йод-индуцированный гипотиреоз (эффект Вольфа-Чайкова)
Разовые высокие дозы йода вызывают транзиторную блокаду щитовидной железы. Этот эффект кратковременный и обратимый при здоровой щитовидной железе
Йод-индуцированный тиреотоксикоз (Йод-Базедов эффект)
Противоположен эффекту Вольфа-Чайкова: активация функциональной автономии щитовидной железы после приёма йода в высоких дозах.
Наблюдается чаще у лиц с исходным гипертиреозом: болезнь Грейвса; узловой токсический зоб.
НЕПОСРЕДСТВЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ КОРДАРОНА
НА ТИРЕОИДНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ
- Взаимодействие с рецепторами к тиреоидным гормонам на кардиомиоцитах: конкурентное ингибирование тиреоидных гормонов, приводящее к развитию «местного» гипотиреоза.
- Ингибирование 5-дейодиназы I и II типа: I тип — нарушение конверсии Т4 в Т3; II тип — повышение ТТГ.
- Снижение плотности бета-адренорецепторов: симпатолитический эффект.
- Цитотоксическое действие: лекарственный тиреоидит.
У 1/3 пациентов, получающих Кордарон, вследствие подавления активности 5-дейодиназы I типа, отмечается повышение уровней Т4 и реверсивного (неактивного) Т3, при одновременном снижении активного Т3. Т.е., несмотря на повышение свободного Т4, тиреотоксикоза не наблюдается (Табл.№ 1).
Таблица № 1. Уровни тиреоидных гормонов и ТТГ у эутиреоидных пациентов
в процессе лечения Кордароном (Basaria S, Cooper DS. Amiodarone and the thyroid. Am J.Med 2005; 118; 706-714)
| Показатель | Длительность терапии менее 3 мес. | Длительность терапии более 3 мес. |
| Т4 или свТ4 | Повышен на 50 % | Повышен на 20-40% от исходного |
| ТЗ или свТЗ | Понижен на 15-20% | Понижен или нормальный |
| рТЗ | Повышен > 200% | Повышен > 150% |
| ТТГ | Повышен на 20-50% | Норма |
ОБСЛЕДОВАНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ДО НАЗНАЧЕНИЯ КОРДАРОНА
- Анамнез: указания на ранее выявленные заболевания щитовидной железы.
- Осмотр: исключение очевидных клинических признаков гипертиреоза или гипотиреоза.
- Пальпация щитовидной железы: оценить, имеется ли зоб, узлы.
- Лабораторные тесты: кровь на ТТГ (при необходимости экстренного введения Кордарона, взять кровь до начала введения препарата, чтобы впоследствии иметь возможность оценить функцию щитовидной железы до лечения Кордароном).
Алгоритм оценки функции щитовидной железы до назначения Кордарона:
ТТГ (мкМЕ/мл):
- 0,4 – 4,0 : ЭУТИРЕОЗ — дообследование не требуется
- > 4,0 : ГИПОТИРЕОЗ — дообследование: Т4 св. + АТ к ТПО
- < 0,4 : ГИПЕРТИРЕОЗ — дообследование: Т4 св. + Т3 св. + АТ к рТТГ
+ УЗИ щитовидной железы; (сцинтиграфия)
Алгоритм оценки структуры щитовидной железы до назначения Кордарона:
Пальпация:
- ЗОБА НЕТ, УЗЛЫ НЕ ПАЛЬПИРУЮТСЯ — дообследование не требуется
- ПАЛЬПИРУЮТСЯ УЗЛЫ / ЗОБ — дообследование: УЗИ; если при УЗИ узлы > 1 см: ТАБ (тонкоигольная аспирационная биопсия)ОБСЛЕДОВАНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ НАЗНАЧЕНИЯ КОРДАРОНА
Алгоритм оценки функции щитовидной железы у лиц с эутиреозом, получающих лечение Кордароном
Каждые 6 месяцев: ТТГ + Т4 своб.
- При нормальных значениях – следующее обследование через 6 месяцев
- Повышение ТТГ при нормальном Т4 своб. = субклинический гипотиреоз: наблюдение; следующее обследование через 3 мес.
- Повышение ТТГ при пониженном Т4 своб. = манифестный гипотиреоз: лечение препаратами левотироксина.
- Снижение ТТГ при нормальном / повышенном Т4 своб. = гипертиреоз: дообследование — Т3 своб., АТ к рецептору ТТГ или сцинтиграфия щитовидной железы (сцинтиграфия на фоне лечения Кордароном может быть не информативна), УЗИ; лечение.
КОРДАРОН-АССОЦИИРОВАННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ
Не приводит к потере антиаритмической активности Кордарона. Чаще развивается у пожилых и у женщин, соотношение полов 1,5:1;
Патогенез:
— прогрессирование АИТ;
— эффект Вольфа-Чайкова (транзиторный гипотиреоз);
— исход деструктивного тиреоидита.
Лечение кордарон-ассоциированного гипотиреоза:
I вариант
Отменить амиодарон. После отмены амиодарона эутиреоз обычно восстанавливается через несколько месяцев (в связи с длительным периодом выведения лекарства).
II вариант
Заместительная терапия тиреоидными гормонами: пациентам назначается левотироксин. Целевой ТТГ – высоконормальный (2,0 – 4,0 мкМЕ/мл). Рекомендуется начинать лечение с минимальных доз: 12,5–25 мкг/сут, с постепенным повышением дозы, под контролем ТТГ с интервалом в 7–8 нед., на фоне стабильной дозы левотироксина.
При субклиническом гипотиреозе вопрос о заместительной терапии решается индивидуально (показания к назначению левотироксина: дислипидемия, депрессия, ТТГ > 10 мкМЕ/мл и другие состояния, требующие достижения эутиреоза).
КОРДАРОН-ИНДУЦИРОВАННЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ (КИТ)
КИТ чаще выявляется у мужчин (3:1). КИТ приводит к потере антиаритмической активности Кордарона. Частота случаев развития КИТ не зависит от суточной и кумулятивной дозы Кордарона. Между началом приема препарата и развитием тиреотоксикоза может проходить долгое время (до 3 лет). КИТ может развиваться через несколько месяцев после отмены Кордарона. (JClin Endocrinol Metab. 2009 Jan;94(1):109-14).
Клинические особенности КИТ:
— Преимущественно развивается у лиц пожилого возраста.
— Типичные симптомы тиреотоксикоза (зоб, похудание, потливость, тремор) могут быть выражены незначительно или отсутствовать. (J. Thyroid Res. 2012;2012:210529. Epub 2012 Feb 12. Stan MN, Hess EP, Bahn RS, USA.)
Синдром тиреотоксикоза на фоне лечения Кордароном может иметь два различных варианта патогенеза и, соответственно, принципиально разные подходы к тактике ведения больных (Табл. №2)
КИТ I типа – иммуногенный тиреотоксикоз (болезнь Грейвса), развившийся вследствие гиперфункции щитовидной железы; при сцинтиграфии захват изотопа повышен; антитела к рецептору ТТГ выявляются в высоком титре. Требует лечения тиростатиками и, в дальнейшем, возможно, радикального лечения (тиреоидэктомия).
КИТ II типа – «тиреотоксикоз утечки», встречается чаще, чем КИТ I; развивается вследствие цитотоксического действия Кордарона и деструкции фолликулов железы; требует лечения глюкокортикостероидами (преднизолон). Без лечения, как правило, проходит самостоятельно, с исходом в эутиреоз или гипотиреоз.
Редко встречается микс-вариант: КИТ I + КИТ II. Лечение – как при КИТ I с дополнительным назначением преднизолона.
Таблица №2
Дифференциальный диагноз при кордарон-индуцированном тиреотоксикозе
| I типа (иммуногенный) |
II типа (деструктивный) |
|
| Клиника | тиреотоксикоз | тиреотоксикоз |
| ТТГ |
↓ |
↓ |
| Т4 св, Т3 св. |
↑ |
↑ |
| АТрТТГ |
↑ |
нет |
| УЗИ (допплер)↑ кровоток |
↑ |
↓ |
| Сцинтиграфия (захват Тс) |
↑ |
↓ |
Кордарон, в данном случае, как правило, отменяется, из-за антиаритмической неэффективности, за исключением жизнеугрожающих нарушений ритма (ЖТ). (J.Clin Endocrinol Metab. 2009 Jan;94(1):109-14)
Пациентам с КИТ I типа, нуждающимся в лечении Кордароном по жизненным показаниям, показана тиреоидэктомия. (J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(10):3515. Tomisti L, Materazzi G, Bartalena L, Rossi G, Marchello A, Moretti M, De Napoli L, Mariotti R, Miccoli P, Martino E, Bogazzi F)
Радиойодтерапия в этих случаях малоэффективна из-за высоких концентраций йода у пациента (депо амиодарона в жировой ткани).
Кордарон может назначаться при беременности по жизненным показаниям, с последующим контролем тиреоидной функции новорожденного (риск гипотиреоза).
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА
Кордарон — один из наиболее изученных антиаритмических препаратов. Эффективность и безопасность Кордарона изучалась в более чем 30 клинических исследований с участием более 25 тысяч пациентов.
Доказаны следующие клинические эффекты Кордарона:
- Снижение аритмических событий у больных ИМ с дисфункцией ЛЖ, желудочковыми нарушениями ритма;
- Профилактика внезапной аритмической смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), особенно у больных с систолической дисфункцией, где применение других препаратов противопоказано;
- Снижение аритмической смертности у больных с фибрилляцией желудочков (ФЖ);
- Улучшение прогноза у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), обусловленных систолической дисфункцией ЛЖ;
- Снижение рецидивов фибрилляции предсердий (ФП).
По данным мета–анализа 15 рандомизированных исследований (Sim I., et al, 1997), Кордарон значительно снижает смертность у трех категорий больных: перенесших инфаркт миокарда, с дисфункцией левого желудочка и реанимированных после остановки сердца, с высоким риском внезапной смерти. При длительной терапии Кордароном общая смертность снижается на 19% (р<0,01), сердечная смертность – на 23% (р<0,001) и внезапная смертность – на 30% (р<0,001). По данным мета–анализа АТМА (Amiodarone Trials meta–Analysis Investigators, 1997), у больных, перенесших ИМ или страдающих ХСН, длительная терапия амиодароном приводит к достоверному снижению как общей, так и аритмической/внезапной смертности. У больных, перенесших ИМ, а также у больных ХСН Кордарон снижает риск общей смертности в среднем на 13% (р<0.003), а риск аритмической/внезапной смерти – на 29% (р<0.0001), сердечно-сосудистой смертности – на 18% (р< 0.004).
Попытки создания антиаритмического препарата, обладающего сходными эффектами с Кордароном, но не содержащим йода, к настоящему времени не увенчались успехом. Препарат дронедарон обладал меньшей антиаритмической активностью и продемонстрировал серьезные нежелательные явления (гепатотоксичность и увеличение сердечно-сосудистых событий).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, Кордарон является высокоэффективным антиаритмическим средством с широким спектром терапевтического действия. Тем более важным является выбор правильной тактики ведения пациента при наличии исходной патологии щитовидной железы или при развитии побочных эффектов, которая позволит, помимо предотвращения и грамотного мониторирования нежелательных явлений, избежать «страха» назначения препарата или его неоправданной отмены. Ибо как говорил великий российский клиницист Б.Е.Вотчал: «Трусливый врач — это самый страшный врач, потому что он всегда найдет тысячи возможностей ничего не делать для больного».
